Primer reporte en Argentina de variante patógena en DMP1 asociada a raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo / First report in Argentina of a pathogenic DMP1 variant associated with autosomal recessive hypophosphatemic rickets

El raquitismo hipofosfatémico hereditario es una condición genética asociada con una mineralización ósea alterada causada por la deficiencia de fosfato. Produce deformidad esquelética y retraso del crecimiento en la infancia. Se describen diferentes patrones de herencia según el locus involucrado. Dado el solapamiento de los fenotipos y la dificultad en analizar genealogías reducidas, los estudios moleculares son importantes para establecer la causa genética y realizar el abordaje familiar. La forma recesiva del raquitismo hipofosfatémico (ARHR, OMIM #241520) es una condición extremadamente poco frecuente reportada en familias de origen europeo y de Oriente Medio. Las mutaciones con pérdida de función del gen DMP1 (dentin matrix acidic phosphoprotein 1) se asocian al raquitismo hipofosfatémico hereditario tipo 1. En este artículo presentamos el primer reporte de una familia argentina con raquitismo hipofosfatémico hereditario por mutación en DMP1

Hereditary hypophosphatemic rickets is a genetic condition associated with impaired bone mineralization caused by phosphate deficiency. It results in skeletal deformity and growth retardation in early childhood. Different inheritance patterns have been described according to the locus involved. Given the phenotypic overlapping and the difficulty in analyzing reduced genealogies, molecular studies are important to establish the genetic cause and implement a family-centered approach. The autosomal recessive form of hypophosphatemic rickets (ARHR, OMIM 241520) is an extremely rare condition reported in families of European and Middle Eastern descent. Loss-of-function mutations in the DMP1 (dentin matrix acidic phosphoprotein 1) gene are associated with hereditary hypophosphatemic rickets type 1. In this article, we describe the first report of an Argentine family with hereditary hypophosphatemic rickets due to a mutation in the DMP1 gene.

Severe congenital non-autoimmune hyperthyroidism associated to a mutation in the extracellular domain of thyrotropin receptor gene / Hipertireoidismo congênito não autoimune grave associado com uma mutação no domínio extracelular do gene receptor da tirotrofina

Activating mutations in the TSH Receptor (TSHR) gene have been identified as the molecular basis for congenital non-autoimmune hyperthyroidism. We describe the clinical findings and molecular characterization in a girl who presented severe non-autoimmune hyperthyroidism since birth, born to a mother with autoimmune thyroid disease. She was treated with methylmercaptoimidazol and β-blockers, but remained hyperthyroid and required total thyroidectomy. To characterize the presence of an activating mutation, the whole coding sequence and intron-exon boundaries of TSHR gene were analyzed. The patient was heterozygous for p.Ser281Asn mutation and p.Asp727Glu polymorphism. This recurrent mutation, p.Ser281Asn, characterized in vitro by increased basal production of cAMP, is the unique germline activating gene variant described so far in the extracellular domain of TSH receptor. Interestingly, the patient's mother presented hyperthyroidism but without any TSHR gene activating mutation. Although congenital non-autoimmune hyperthyroidism is a rare condition, it should be investigated when severe disease persists, even in a newborn from an autoimmune hyperthyroid mother, in order to differentiate it from the more common congenital autoimmune disease. Arq Bras Endocrinol Metab. 2012;56(8):513-8.

Mutações ativadoras no gene receptor de TSH (TSHR) foram identificadas como a base molecular do hipertireoidismo congênito não autoimune. Descrevemos os achados clínicos e a caracterização molecular de uma menina que apresentou hipertireoidismo autoimune grave desde o nascimento, nascida de uma mãe com desordem tiroidiana autoimune. Tratada com metilmercaptoimidazol e β-bloqueadores, ela permaneceu com hipertiroidismo e necessitou de tiroidectomia total. A fim de caracterizar a presença da mutação ativadora, foram analisados toda a sequência codificadora assim como os extremos dos íntrons e éxons do gene TSHR. A paciente era heterozigota para a mutação p.Ser281Asn e para o polimorfismo p.Asp727Glu. Essa mutação recorrente, p.Ser281Asn, caracterizada in vitro pelo aumento da produção basal de cAMP, é a única variante genética ativadora da linhagem germinativa descrita até hoje no domínio extracelular do receptor de TSH. Interessantemente, a mãe da paciente apresentou hipertireoidismo sem qualquer mutação ativadora do gene TSHR. Embora o hipertireoidismo congênito não autoimune seja uma condição rara, ele deve ser investigado quando há persistência da doença grave, mesmo em um recém-nascido de uma mãe com hipertireoidismo autoimune, a fim de se diferenciar o caso da forma mais comum da doença autoimune congênita. Arq Bras Endocrinol Metab. 2012;56(8):513-8.

New mutation in the CASR gene in a family with familial hypocalciuric hypercalcemia (FHH) and neonatal severe hyperparathyroidism (NSHPT) / Nova mutação no gene CASR em uma família com hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) e hiperparatireoidismo neonatal grave (HPTNG)

A loss of calcium-sensing receptor (CASR) function due to inactivating mutations can cause familial hypocalciuric hypercalcemia (FHH) or neonatal severe hyperparathyroidism (NSHPT). NSHPT represents the most severe expression of FHH and courses as a life-threatening condition. The aim of this study was to identify and characterize a CASR mutation in a female infant brought to the health service due to dehydration, apathy, lack of breast feeding and severe hypercalcemia. Molecular analysis was performed on genomic DNA of the index case and her parents. A novel homozygous mutation (p.E519X) in CASR was identified in the proband; both mother and father had the same mutation in heterozygous state, confirming their FHH condition. The mutation results in a truncated and inactive protein due to the lack of transmembrane and intracellular domains. The identification of this novel CASR gene mutation established the basis of hypercalcemia in this family and allowed a genetic counseling.

Mutações inativadoras no gene do sensor do cálcio (CASR) podem causar hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) ou hiperparatireoidismo neonatal grave (HPTNSG). A HPTNS representa a forma mais grave da HHF cursando com risco de vida. O objetivo deste estudo foi identificar e caracterizar uma mutação no gene CASR de uma criança do sexo feminino levada ao hospital em decorrência de desidratação, apatia, dificuldade para mamar e hipercalcemia grave. A análise molecular foi realizada a partir do DNA genômico do caso índice e de seus pais. Uma nova mutação em homozigose (p.E519X) foi identificada no caso índice; ambos, mãe e pai, apresentaram a mesma mutação em heterozigose, o que os caracteriza como portadores de HHF. Essa alteração resulta em uma proteína truncada e inativa devido à falta dos domínios transmembrana e intracelular. A identificação dessa nova mutação estabeleceu a causa da hipercalcemia na família e permitiu o aconselhamento genético.